Matur nuwun sampun ngunjungi nature.com. Versi browser sing sampeyan gunakake nduweni dhukungan CSS sing winates. Kanggo pengalaman sing paling apik, disaranake nggunakake versi browser paling anyar (utawa mateni mode kompatibilitas ing Internet Explorer). Kajaba iku, kanggo njamin dhukungan sing terus-terusan, situs iki ora bakal kalebu gaya utawa JavaScript.
Panliten iki nglaporake metode sing efisien banget kanggo sintesis benzoksazol nggunakake katekol, aldehida, lan amonium asetat minangka bahan baku liwat reaksi gandhengan ing etanol karo ZrCl4 minangka katalis. Serangkaian benzoksazol (59 jinis) kasil disintesis kanthi metode iki kanthi asil nganti 97%. Kauntungan liyane saka pendekatan iki kalebu sintesis skala gedhe lan panggunaan oksigen minangka agen oksidasi. Kondisi reaksi sing entheng ngidini fungsionalisasi sabanjure, sing nggampangake sintesis macem-macem turunan kanthi struktur sing relevan sacara biologis kayata β-laktam lan heterosiklus kuinolin.
Pangembangan metode sintesis organik anyar sing bisa ngatasi watesan kanggo entuk senyawa bernilai tinggi lan nambah keragamane (kanggo mbukak area aplikasi potensial anyar) wis narik kawigaten akeh ing akademi lan industri1,2. Saliyane efisiensi sing dhuwur saka metode kasebut, keramahan lingkungan saka pendekatan sing dikembangake uga bakal dadi kauntungan sing signifikan3,4.
Benzoksazol minangka kelas senyawa heterosiklik sing wis narik kawigaten amarga aktivitas biologis sing sugih. Senyawa kasebut wis dilapurake nduweni aktivitas antimikroba, neuroprotektif, antikanker, antivirus, antibakteri, antijamur, lan anti-inflamasi5,6,7,8,9,10,11. Senyawa kasebut uga digunakake sacara wiyar ing macem-macem bidang industri kalebu farmasi, sensorik, agrokimia, ligan (kanggo katalisis logam transisi), lan ilmu material12,13,14,15,16,17. Amarga sifat kimia lan fleksibilitas sing unik, benzoksazol wis dadi blok bangunan penting kanggo sintesis akeh molekul organik kompleks18,19,20. Menariknya, sawetara benzoksazol minangka produk alami sing penting lan molekul sing relevan sacara farmakologis, kayata nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 lan neosalvianene (Gambar 1A)26.
(A) Conto produk alami lan senyawa bioaktif adhedhasar benzoksazol. (B) Sawetara sumber katekol alami.
Katekol digunakake sacara wiyar ing pirang-pirang bidang kayata farmasi, kosmetik, lan ilmu material27,28,29,30,31. Katekol uga wis dituduhake nduweni sipat antioksidan lan anti-inflamasi, saengga dadi calon potensial minangka agen terapeutik32,33. Sifat iki wis nyebabake panggunaane ing pangembangan kosmetik anti-penuaan lan produk perawatan kulit34,35,36. Salajengipun, katekol wis dituduhake minangka prekursor sing efektif kanggo sintesis organik (Gambar 1B)37,38. Sawetara katekol iki akeh banget ing alam. Mulane, panggunaane minangka bahan mentah utawa bahan wiwitan kanggo sintesis organik bisa nggambarake prinsip kimia ijo "nggunakake sumber daya sing bisa dianyari". Sawetara rute sing beda wis dikembangake kanggo nyiyapake senyawa benzoksazol sing difungsional7,39. Fungsionalisasi oksidatif ikatan C(aril)-OH katekol minangka salah sawijining pendekatan sing paling menarik lan anyar kanggo sintesis benzoksazol. Conto saka pendekatan iki ing sintesis benzoksazol yaiku reaksi katekol karo amina40,41,42,43,44, karo aldehida45,46,47, karo alkohol (utawa eter)48, uga karo keton, alkena lan alkuna (Gambar 2A)49. Ing panliten iki, reaksi multikomponen (MCR) antarane katekol, aldehida lan amonium asetat digunakake kanggo sintesis benzoksazol (Gambar 2B). Reaksi kasebut ditindakake nggunakake jumlah katalitik ZrCl4 ing pelarut etanol. Elinga yen ZrCl4 bisa dianggep minangka katalis asam Lewis ijo, iki minangka senyawa sing kurang beracun [LD50 (ZrCl4, oral kanggo tikus) = 1688 mg kg−1] lan ora dianggep beracun banget50. Katalis zirkonium uga wis sukses digunakake minangka katalis kanggo sintesis macem-macem senyawa organik. Regane sing murah lan stabilitas sing dhuwur marang banyu lan oksigen ndadekake katalis sing janjeni ing sintesis organik51.
Kanggo nemokake kahanan reaksi sing cocog, kita milih 3,5-di-tert-butilbenzena-1,2-diol 1a, 4-metoksibenzaldehida 2a lan uyah amonium 3 minangka reaksi model lan nindakake reaksi kasebut kanthi anané asam Lewis (LA) sing béda, pelarut lan suhu sing béda kanggo nyintesis benzoksazol 4a (Tabel 1). Ora ana produk sing diamati tanpa katalis (Tabel 1, entri 1). Sabanjure, 5 mol% saka asam Lewis sing béda kayata ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 lan MoO3 diuji minangka katalis ing pelarut EtOH lan ZrCl4 ditemokake minangka sing paling apik (Tabel 1, entri 2-8). Kanggo ningkatake efisiensi, macem-macem pelarut diuji kalebu dioksan, asetonitril, etil asetat, dikloroetana (DCE), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamida (DMF) lan dimetil sulfoksida (DMSO). Asil saka kabeh pelarut sing diuji luwih murah tinimbang etanol (Tabel 1, entri 9-15). Nggunakake sumber nitrogen liyane (kayata NH4Cl, NH4CN lan (NH4)2SO4) tinimbang amonium asetat ora ningkatake asil reaksi (Tabel 1, entri 16-18). Panliten luwih lanjut nuduhake yen suhu ing ngisor lan ndhuwur 60 °C ora nambah asil reaksi (Tabel 1, entri 19 lan 20). Nalika beban katalis diganti dadi 2 lan 10 mol%, asil kasebut yaiku 78% lan 92%, masing-masing (Tabel 1, entri 21 lan 22). Asil mudhun nalika reaksi ditindakake ing atmosfer nitrogen, nuduhake yen oksigen atmosfer bisa uga nduweni peran penting ing reaksi kasebut (Tabel 1, entri 23). Nambah jumlah amonium asetat ora nambah asil reaksi lan malah nyuda asil (Tabel 1, entri 24 lan 25). Kajaba iku, ora ana peningkatan ing asil reaksi sing diamati kanthi nambah jumlah katekol (Tabel 1, entri 26).
Sawise nemtokake kahanan reaksi optimal, fleksibilitas lan penerapan reaksi kasebut disinaoni (Gambar 3). Amarga alkuna lan alkena duwe gugus fungsi sing penting ing sintesis organik lan gampang diderivatisasi luwih lanjut, sawetara turunan benzoksazol disintesis karo alkena lan alkuna (4b–4d, 4f–4g). Nggunakake 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-3-karbaldehida minangka substrat aldehida (4e), asil tekan 90%. Kajaba iku, benzoksazol sing diganti alkil halo disintesis kanthi asil sing dhuwur, sing bisa digunakake kanggo ligasi karo molekul liyane lan derivatisasi luwih lanjut (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzyl)oxy)benzaldehida lan 4-(benzyloxy)benzaldehida menehi benzoksazol 4j lan 4k sing cocog kanthi asil sing dhuwur. Nggunakake metode iki, kita kasil nyintesis turunan benzoksazol (4l lan 4m) sing ngandhut gugus kuinolon53,54,55. Benzoksazol 4n sing ngandhut rong gugus alkuna disintesis kanthi asil 84% saka benzaldehida sing tersubstitusi 2,4. Senyawa bisiklik 4o sing ngandhut heterosiklus indol kasil disintesis ing kahanan sing dioptimalake. Senyawa 4p disintesis nggunakake substrat aldehida sing dipasang ing gugus benzonitril, sing minangka substrat sing migunani kanggo nyiapake supramolekul (4q-4r)56. Kanggo nyoroti penerapan metode iki, persiapan molekul benzoksazol sing ngandhut gugus β-laktam (4q-4r) dituduhake ing kahanan sing dioptimalake liwat reaksi β-laktam sing difungsionalkan aldehida, katekol, lan amonium asetat. Eksperimen kasebut nduduhake manawa pendekatan sintetik sing mentas dikembangake bisa digunakake kanggo fungsionalisasi tahap pungkasan molekul kompleks.
Kanggo luwih nduduhake fleksibilitas lan toleransi metode iki kanggo gugus fungsi, kita nyinaoni macem-macem aldehida aromatik kalebu gugus donor elektron, gugus penarik elektron, senyawa heterosiklik, lan hidrokarbon aromatik polisiklik (Gambar 4, 4s–4aag). Contone, benzaldehida diowahi dadi produk sing dikarepake (4s) kanthi asil sing diisolasi 92%. Aldehida aromatik kanthi gugus donor elektron (kalebu -Me, isopropil, tert-butil, hidroksil, lan para-SMe) kasil diowahi dadi produk sing cocog kanthi asil sing apik banget (4t–4x). Substrat aldehida sing dihalangi sacara sterik bisa ngasilake produk benzoksazol (4y–4aa, 4al) kanthi asil sing apik nganti apik banget. Panggunaan benzaldehida meta-substitusi (4ab, 4ai, 4am) ngidini persiapan produk benzoksazol kanthi asil sing dhuwur. Aldehida terhalogenasi kaya ta (-F, -CF3, -Cl lan Br) ngasilaké benzoksazol sing cocog (4af, 4ag lan 4ai-4an) kanthi asil sing nyukupi. Aldehida kanthi gugus penarik elektron (kayata -CN lan NO2) uga reaksi kanthi apik lan ngasilaké produk sing dikarepake (4ah lan 4ao) kanthi asil sing dhuwur.
Deret reaksi sing digunakake kanggo sintesis aldehida a lan b. a Kondisi reaksi: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) lan ZrCl4 (5 mol%) direaksikake ing EtOH (3 mL) ing suhu 60 °C sajrone 6 jam. b Asil kasebut cocog karo produk sing diisolasi.
Aldehida aromatik polisiklik kayata 1-naftaldehida, antrasena-9-karboksaldehida lan fenantrena-9-karboksaldehida bisa ngasilake produk 4ap-4ar sing dikarepake kanthi asil sing dhuwur. Macem-macem aldehida aromatik heterosiklik kalebu pirol, indol, piridin, furan lan tiofena bisa nahan kahanan reaksi kanthi apik lan bisa ngasilake produk sing cocog (4as-4az) kanthi asil sing dhuwur. Benzoksazol 4aag dipikolehi kanthi asil 52% nggunakake aldehida alifatik sing cocog.
Wilayah reaksi nggunakake aldehida komersial a, b. a Kondisi reaksi: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) lan ZrCl4 (5 mol%) direaksikake ing EtOH (5 mL) ing suhu 60 °C suwene 4 jam. b Asil kasebut cocog karo produk sing diisolasi. c Reaksi ditindakake ing suhu 80 °C suwene 6 jam; d Reaksi ditindakake ing suhu 100 °C suwene 24 jam.
Kanggo luwih nggambarake fleksibilitas lan penerapan metode iki, kita uga nguji macem-macem katekol sing disubstitusi. Katekol monosubstitusi kayata 4-tert-butilbenzena-1,2-diol lan 3-metoksibenzena-1,2-diol reaksi kanthi apik karo protokol iki, menehi benzoksazol 4aaa–4aac kanthi asil 89%, 86%, lan 57%. Sawetara benzoksazol polisubstitusi uga kasil disintesis nggunakake katekol polisubstitusi sing cocog (4aad–4aaf). Ora ana produk sing dipikolehi nalika katekol substitusi kekurangan elektron kayata 4-nitrobenzena-1,2-diol lan 3,4,5,6-tetrabromobenzena-1,2-diol digunakake (4aah–4aai).
Sintesis benzoksazol ing jumlah gram kasil ditindakake ing kahanan sing dioptimalake, lan senyawa 4f disintesis kanthi asil sing diisolasi 85% (Gambar 5).
Sintesis benzoksazol 4f skala gram. Kondisi reaksi: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) lan ZrCl4 (5 mol%) direaksikake ing EtOH (25 mL) ing suhu 60 °C sajrone 4 jam.
Adhedhasar data literatur, mekanisme reaksi sing cukup wis diusulake kanggo sintesis benzoksazol saka katekol, aldehida, lan amonium asetat kanthi anané katalis ZrCl4 (Gambar 6). Katekol bisa ngelas zirkonium kanthi koordinasi rong gugus hidroksil kanggo mbentuk inti pertama siklus katalitik (I)51. Ing kasus iki, gugus semikuinon (II) bisa dibentuk liwat tautomerisasi enol-keto ing kompleks I58. Gugus karbonil sing dibentuk ing intermediet (II) ketoke reaksi karo amonium asetat kanggo mbentuk imina intermediet (III) 47. Kemungkinan liyane yaiku imina (III^), sing dibentuk dening reaksi aldehida karo amonium asetat, reaksi karo gugus karbonil kanggo mbentuk imina-fenol intermediet (IV) 59,60. Sabanjure, intermediet (V) bisa ngalami siklisasi intramolekul40. Pungkasan, V intermediet dioksidasi karo oksigen atmosfer, ngasilake produk sing dikarepake 4 lan ngeculake kompleks zirkonium kanggo miwiti siklus sabanjure61,62.
Kabeh reagen lan pelarut dituku saka sumber komersial. Kabeh produk sing dikenal diidentifikasi kanthi mbandhingake karo data spektral lan titik leleh sampel sing diuji. Spektrum 1H NMR (400 MHz) lan 13C NMR (100 MHz) direkam ing instrumen Brucker Avance DRX. Titik leleh ditemtokake ing piranti Büchi B-545 ing kapiler terbuka. Kabeh reaksi dipantau kanthi kromatografi lapisan tipis (TLC) nggunakake piring gel silika (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Analisis unsur ditindakake ing Mikroanalisis PerkinElmer 240-B.
Larutan katekol (1,0 mmol), aldehida (1,0 mmol), amonium asetat (1,0 mmol) lan ZrCl4 (5 mol%) ing etanol (3,0 mL) diaduk kanthi runtut ing tabung mbukak ing penangas lenga ing suhu 60 °C ing udhara sajrone wektu sing dibutuhake. Kemajuan reaksi dipantau kanthi kromatografi lapisan tipis (KLT). Sawise reaksi rampung, campuran sing diasilake didinginkan nganti suhu kamar lan etanol dicopot kanthi tekanan sing dikurangi. Campuran reaksi diencerake karo EtOAc (3 x 5 mL). Banjur, lapisan organik sing digabungake dikeringake ing Na2SO4 anhidrat lan dikonsentrasikake ing vakum. Pungkasan, campuran mentah dimurnèkaké kanthi kromatografi kolom nggunakake petroleum eter/EtOAc minangka eluen kanggo ngasilake benzoksazol 4 murni.
Ringkesane, kita wis ngembangake protokol anyar, entheng, lan ijo kanggo sintesis benzoksazol liwat pembentukan ikatan CN lan CO kanthi runtut ing ngarsane katalis zirkonium. Ing kahanan reaksi sing dioptimalake, 59 benzoksazol sing beda disintesis. Kahanan reaksi kasebut kompatibel karo macem-macem gugus fungsi, lan sawetara inti bioaktif kasil disintesis, sing nuduhake potensi dhuwur kanggo fungsionalisasi sabanjure. Mulane, kita wis ngembangake strategi sing efisien, prasaja, lan praktis kanggo produksi skala gedhe saka macem-macem turunan benzoksazol saka katekol alami ing kahanan ijo nggunakake katalis biaya murah.
Kabeh data sing dipikolehi utawa dianalisis sajrone panliten iki kalebu ing artikel sing diterbitake iki lan file Informasi Tambahan.
Nicolaou, Kansas City. Sintesis organik: seni lan ilmu nyalin molekul biologis sing ditemokake ing alam lan nggawe molekul sing padha ing laboratorium. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Pangembangan metode anyar sintesis organik selektif modern: entuk molekul fungsional kanthi presisi atom. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, dkk. Kimia ijo: Pondasi kanggo masa depan sing lestari. Organik, Proses, Riset lan Pengembangan 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., dkk. Tren lan kesempatan ing sintesis organik: kahanan indikator riset global lan kemajuan ing presisi, efisiensi, lan kimia ijo. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ lan Trost, BM Green sintesis kimia. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. lan Ozgen-Ozgakar, S. Sintesis, docking molekuler lan evaluasi antibakteri saka turunan benzoksazol anyar. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. lan Irfan, A. Transformasi sintetik lan bioskrining turunan benzoksazol: tinjauan. Jurnal Kimia Heterosiklik 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. lan Ukarturk, N. Sintesis lan hubungan struktur-aktivitas turunan benzoksazol polisubstitusi aktif antimikroba anyar. Jurnal Kimia Obat Eropa 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. lan Yalcin, I. Sintesis sawetara turunan benzoksazol, benzimidazol, benzotiazol lan oksazolo(4,5-b)piridin sing tersubstitusi 2,5,6 lan aktivitas penghambatane nglawan transkriptase terbalik HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sintesis sawetara turunan benzoksazol anyar lan panliten babagan aktivitas antikanker. Jurnal Kimia Obat Eropa 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Sawetara turunan benzoksazol anyar wis disintesis minangka agen antikanker, anti-HIV-1, lan antibakteri. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS lan Bunch, L. Aplikasi benzoksazol lan oksazolopyridin ing riset kimia obat. Jurnal Kimia Obat Eropa 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Kemosensor makrosiklik fluoresen anyar adhedhasar benzoksazolil kanggo deteksi optik Zn2+ lan Cd2+. Sensor Kimia 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Kemajuan ing panliten benzotiazol lan turunan benzoksazol ing pangembangan pestisida. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Rong kompleks Cu(I) sing digawe nganggo ligan benzoksazol N-heterosiklik sing beda: sintesis, struktur, lan sifat fluoresensi. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, lan Muldoon, MJ Mekanisme oksidasi katalitik stirena dening hidrogen peroksida ing ngarsane kompleks paladium(II) kationik. Jurnal Masyarakat Kimia Amerika 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, lan Ishida, H. Resin benzoksazol: Kelas polimer termoset anyar sing asale saka resin benzoksazin cerdas. Makromolekul, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. lan Maiti, D. Sintesis 1,3-benzoksazol sing difungsionalake C2 liwat pendekatan aktivasi C-H sing dikatalisis logam transisi. Kimia – Jurnal Eropa 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Kemajuan anyar ing pangembangan senyawa aktif farmakologis sing ngandhut balung benzoksazol. Jurnal Kimia Organik Asia 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK lan Yeung, KY. Tinjauan paten babagan status pangembangan obat benzoksazol saiki. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, dkk. Seskuiterpenoid benzoksazol lan kuinon seskuiterpenoid saka spons laut Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, lan Kakisawa, H. Struktur antibiotik anyar boxazomycin a, B, lan CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, lan Occolowitz, JL Struktur ionofor kationik divalen A23187. Jurnal Masyarakat Kimia Amerika 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: stabilisator transtiroretin kelas siji kanggo perawatan kardiomiopati amiloid transtiroretin. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. lan Prabakar, K. Streptomyces ing kahanan lingkungan sing ekstrem: Sumber potensial obat antimikroba lan antikanker anyar? Jurnal Internasional Mikrobiologi, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. lan Sasmal, S. Alkaloid benzoksazol: kedadeyan, kimia lan biologi. Kimia lan Biologi Alkaloid 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., dkk. Ikatan jero banyu bionik lan mbusak adesif miturut panjaluk. Kimia Terapan 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, lan Messersmith, PB Kimia permukaan sing diilhami Mussel kanggo lapisan multifungsi. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., lan Wojtczak, A. Nyetel potensial redoks lan aktivitas katalitik saka kompleks Cu(II) anyar nggunakake O-iminobenzosemiquinone minangka ligan panyimpenan elektron. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL lan Serra, G. Perané dopamin ing mekanisme kerja antidepresan. Jurnal Farmakologi Eropa 405, 365–373 (2000).